RT Dissertation/Thesis
T1 Análisis de las características basales y cinéticas virolipídicas durante las primeras semanas de terapia antiviral dual en pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1 : diseño de un modelo predictivo costo-eficiente para la detección muy precoz de pacientes que no van a responder a la biterapia antiviral
A1 Jiménez Macías, Fernando Manuel
A2 Universidad de Huelva. Departamento de Biología Ambiental y Salud Pública, 
K1 Hepatitis vírica
AB INTRODUCCIÓNHasta el 2011 la única terapia disponible para genotipo 1 era la biterapia (interferón pegilado +Ribavirina), momento en que fueron aprobados los primeros antivirales de acción directa (AAD):Boceprevir o Telaprevir en combinación con la biterapia estándar. Éstos han incrementando las tasasde respuesta virológica sostenida y rápida (RVS y RVR): (triple terapia de 1ª generación). Además,durante el 2014 es previsible que sean aprobados otros AAD (triple terapia de 2ª generación):Simeprevir, Sofosbuvir y Faldaprevir, que han conseguido incrementar aún más las tasas de RVS,empleando regímenes más cortos.La reducción virémica alcanzada tras la administración del interferón es dosis-dependiente yrefleja el grado de sensibilidad viral al fármaco, el cual podría ser mejor evaluado, empleando una 1ªdosis de inducción de interferón pegilado. Por otro lado, el metabolismo lipídico juega también unpapel relevante, asociándose cifras elevadas de LDL-colesterol basal a mayores tasas de curación.Actualmente la dosis diaria de Ribavirina se establece según el peso. Sin embargo, Lindahl et alremarcó la importancia de realizar el ajuste diario de la dosis de este fármaco en función delaclaramiento de creatinina.HIPÓTESISLa asociación de predictores independientes basales de respuesta asociados a factorescinéticos virológicos y lipídicos podrían ser de utilidad en el diseño de escalas predictivas en pacientescon hepatitis crónica C genotipo 1, así como la obtención de reglas de paradas, que podrían ayudar ala toma de decisiones personalizada y costo-eficiente.OBJETIVO DEL ESTUDIODiseñar una nueva herramienta diagnóstica de ayuda para la toma de decisiones terapéuticasen pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1, en base a las puntuaciones obtenidas de aplicar 3escalas predictivas dotadas de alto valor predictivo positivo y negativo (Escala Basal, EscalaVirológica y Escala Lipídica), que clasificara a nuestros pacientes en bajo, medio y alto riesgo defracaso terapéutico a la biterapia, en función de las puntuaciones obtenidas, y el diseño de las reglasde paradas en fases muy precoces.MATERIAL Y MÉTODOSEstudio prospectivo, randomizado, con enmascaramiento a doble ciego, en el que se analizaron 99pacientes HCC-1, aleatorizando una 1ª dosis enmascarada de inducción de interferón pegilado alfa-2a(40 KD) de 360 microgramos subcutáneos (Pegasys; Roche, Basel, Suiza) frente a una 1ª dosisestándar de interferón pegilado (180 mcg/sc) subcutánea (sc) + Ribavirina 1000 mg/día (si pesocorporal < 75 kg) o Ribavirina 1200 mg/día (si peso > 75 kg), seguido a partir de la 2ª semana debiterapia (interferón pegilado 180 mcg/sc/semana + Ribavirina según peso) durante 47 semanas. Elobjetivo era discriminar mejor aquellos sujetos más sensibles al interferón.Los pacientes fueron asignados a uno de los 5 Niveles de Exigencia Fibro-virológica (NEF) quediseñamos, según el grado de fibrosis y carga viral basal que tuvieran y seleccionamos el punto decorte para la variable RV1 que mejor predecía la RVS en cada NEF, empleando para ello la curvaCOR resultante. Si la reducción virémica máxima alcanzada durante la 1ª semana de biterapia (valorRV1) era al menos igual o superior al establecido para dicho NEF, estableceríamos que había sidoalcanzada la Respuesta Virológica de la Primera Semana (RVPS), asignándole una puntuaciónpositiva en la Escala Virológica, mientras que si no la había alcanzado obtendría una puntuaciónnegativa.Se diseñaron también 5 Niveles de Exigencia Lipídicos (NEL), dependiendo del grado defibrosis, CVB y la variable ratio de infectividad, a los cuales eran asignados. Aquellos sujetos queconseguían mantener una mLDLc al menos igual o superior al punto de corte establecido en dichoNEL, se consideraron habían presentado un Metabolismo Lipídico Favorable (MLF), asignándole unapuntuación positiva en la Escala Lipídica, mientras que si no lo conseguía se le puntuaríanegativamente.La comparación entre grupos (presencia de RVS) y (ausencia de RVS) se realizó empleando lat de Student o la U de Mann-Whitney para variables continuas y la  2 (Chi-cuadrado) o Test exacto deFisher para variables categóricas. Se consideraron estadísticamente significativas aquellas variablescon valor de p menor de 0.05. Para el cálculo de la odds ratio y su intervalo de confianza (IC) al 95%se empleó un análisis de regresión logística univariante. Posteriormente se realizó un análisis deregresión logística multivariante, para ver qué variables estaban relacionadas estadísticamente con lavariable RVS con un nivel de significación < 0.05. Para la selección de los puntos de corte de lasvariables basales estadísticamente significativas se empleó la curva COR.RESULTADOSPresentaron mayores tasas de curación aquellos que alcanzaron la respuesta virológica de la1ª semana y un metabolismo lipídico favorable. La 1ª regla de parada (suma de puntuaciones deEscalas Basal y Cinética) detectó los pacientes más difíciles de curar (candidatos a terapias máspotentes), mientras que la 2ª discriminaba si podían curarse sólo con biterapia (suma de las 3escalas), generando un potencial ahorro económico de 498724 €.El valor de RV1 (máxima reducción virémica respecto a la carga viral basal, bien al 3º o 7º díade biterapia) fue significativamente mayor en los pacientes que alcanzaron la curación,independientemente que hubiéramos empleado la dosis de inducción:(-2,06 + 0,98 log10 UI/ml) frente (-0,87 + 0,71 log10): odds ratio (OR) 5,9; intervalo de confianza 95% (2,9-12,4); p < 0,0001.La Respuesta Virológica de la Primera Semana estuvo presente en el 94,2 % de losrespondedores y ausente en el 82,9% de los no-respondedores: OR 79,6; IC 95% (19,7-320,3); p <0,0001, presentando un alto valor predictivo negativo, superior al de la respuesta virológica rápida y/ogenotipo de la Interleucina 28b. Alcanzaron mayores tasas de curación aquellos pacientes con fibrosisF3-F4 que presentaron mayores concentraciones basales de LDL- colesterol, así como aquellos queconsiguieron mantener durante el 1º mes de biterapia un ratio de infectividad menor de 3,2 y mayoresconcentraciones medias de LDL-colesterol: “curados” 100 + 23 mg/dl versus “no curados”: 89 + 28mg/dl; OR 1,1; IC 95% (1,0-1,2); p < 0,05, siendo más significativas estas diferencias en los genotiposIL-28B-CC (p = 0,013). Aquellos que alcanzaron la RVS presentaron mayores tasas de MetabolismoLipídico Favorable.En los pacientes con genotipo CT/TT de la Interleucina-28b, menor grado de fibrosis einflamación histológica, ausencia de resistencia insulínica, mayores concentraciones plasmáticas deRibavirina al mes de biterapia se asociaron a mayores tasas de curación.En el análisis multivariante, un pH urinario mayor de 6 al 1º mes y un incremento del volumencorpuscular medio eritrocitario (volumen corpuscular medio mayor de 6 fentolitros) se asociaron deforma estadísticamente significativa a mayores concentraciones plasmáticas de Ribavirina.CONCLUSIONESDesarrollamos una herramienta diagnostica costo-eficiente para la toma de decisiones enhepatitis C. La respuesta virológica de la Primera Semana constituye un biomarcador de lasensibilidad viral al interferón, como predictor independiente de respuesta a la biterapia con elevadovalor predictivo negativo.No todos los pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1 van a presentar durante el 1º mes deterapia una cinética lipídica favorable, siendo necesario para curarse y/o alcanzar un metabolismolipídico favorable mantener durante este periodo unas concentraciones plasmáticas medias de LDLcolesterolmayores. Aquellos con ausencia de un metabolismo lipídico favorable podrían beneficiarsedel uso de estatinas.Los ajustes de la dosis de Ribavirina antes y durante el tratamiento antiviral deberían basarseen la monitorización del volumen corpuscular medio eritrocitario, pH urinario y fórmula de Lindahl.
AB INTRODUCTIONUntil 2011 the only therapeutic regimen for genotype 1 was dual therapy (pegylated interferón +Ribavirin), being approved the use of the first direct antiviral agents (DAA): Boceprevir or Telaprevircombined with dual therapy, increasing the rate of sustained and rapid virological responses (SVR andRVR): (first generation triple therapy). Thus, during 2014 it is possible that other DAA could beapproved (Second generation triple therapy): Simeprevir, Sofosbuvir and Faldaprevir, which couldincrease the rate of SVR, using shorter therapies.The reduction of viremia obtained after administration of interferon is dose-dependent and showthe degree of sensitivity to this drug, which could be evaluated, using a first induction-dose ofpegylated interferón in order to observe if the reduction of viremia is higher with a higher dose.The lipid Metabolism plays an important role, having associated higher levels of LDL-cholesterolwith higher rates of SVR. In the other hand, actually the daily dose of Ribavirin is dosage depend onbody weight. However, Lindahl informed about the importance of making a daily adjustment ofRibavirin dosage according with Creatinine clearance.HYPOTHESISUse of a combination of independent predictors of SVR associated with viral and lipid kineticscould be useful to design prognostic scales based onscores obtained from patients with chronic hepatitis C genotype 1, allowing to develop futility rules,which could help us in making-decision process in early moments of therapy (personalized and costefficienttherapy).AIMSTo design a novel diagnostic tool as help for therapeutic making-decision in patients withchronic hepatitis C genotype 1, depending on scores obtained from 3 prognostic scales with highpositive and negative predictive value (Baseline Scale, Virologic Scale and Lipid Scale), which wouldclassify to our patients before beginning new antiviral regimens in patients in subjects with low, mediumand high risk of treatment failure to dual therapy (Primary Endpoint).MATERIAL & METHODSA prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study that included 99 patientsCHC genotype 1, who were randomized to receive a first induction-dose (FID) of pegylated interferonalfa-2a (40 KD) (360 micrograms/subcutaneous) (Pegasys; Roche, Basel, Switzerland) against a firststandard dose of pegylated interferon(180 micrograms/subcutaneous) plus ribavirin (1000 mg/day, ifbody weight < 75 kg, or ribavirin 1200 mg/day if body weight   75 kg), followed, after the second week,by standard bitherapy (pegylated Interferon 180 mcg/sc/week + ribavirin (weight-based), during 47weeks more.We considered that in order for them to achieve SVR they would need a higher maximumreduction of viral load within the first week of bitherapy (VR1 value), whether at the third or seventhday, than individuals with a lower degree of fibrosis (METAVIR F0–F3) and/or lower BVL. Oncepatients were assigned their LFVR, we would determine that First Week Virological Response (FWVR)was achieved if the level of maximum reduction of viral load achieved during the first week of bitherapy(VR1 value) was equal or higher than the previously assigned LFVR.We designed 5 Levels of Lipid Exigency, depending on the degree of liver fibrosis, baselineviremia and the value of infectivity ratio, being our patients assigned to them. We selected differentcutoff points for mLDLc variable in each Level of Lipid Exigency, using the COR curve, establishingthat those subjects who achieve at least the value of mLDLc variable established in that level, had afavorable lipid metabolism, and obtaining a positive score in Lipid Scale, being negative if this valuewas not achieved.The comparison between the groups (presence of SVR) and (absence of SVR) was performedusing the Student T test, or U Mann-Whitney test for continuous variables;  2 (Chi square), or Fisher'sexact test was used for categorical variables. Those variables with a p value < 0.05 were consideredstatistically significant. Odds ratio and 95% Confidence Interval (CI) were calculated by univariatelogistic regression analysis. Box-plox and scatter diagram were used.Later, a multivariate logistic regression analysis was performed in order to determine whichvariables were statistically related to "FWVR" variable, with a significance level < 0.05.RESULTSSubjects who reached the First Week Virological Response and a Favorable Lipid Metabolismachieved higher rates of SVR. The first futility rule (total score obtained in Baseline Scale + VirologicScale) allowed us to detect those patients with lower possibilities of achieving SVR (candidates totherapies with higher efficacy). The second futility rule defined if a patient could be cured only with dualtherapy (total score of three scales), generating a potential saving cost of 498724 €.The value of VR1 was statistically higher in patients with SVR, without taking in considerationwhether a FID was given or not: (-2.06 ± 0.98 log10 UI/ml) versus (-0.87 ± 0.71 log10 UI/ml): odds ratio(OR) 5.9; 95% confidence interval (IC) (2.9–12.4); p < 0.0001. First Week Virological Response wasachieved in 94.2% of patients with SVR, not being observed in 82.9% of patients with absence of SVR:OR 79.6; 95% CI (19.7–320.3); p < 0.0001; it showed a higher negative predictive value than the RVRor IL-28B ones.Patients with liver fibrosis F3-F4 who had higher baseline levels of LDL-cholesterol achievedhigher rates of SVR. Those patients who had a lower value of infectivity ratio and median levels ofLDL-cholesterol during the first month of bitherapy achieved higher rates of SVR too: “SVR group” 100+ 23 mg/dl against “absent of SVR”: 89 + 28 mg/dl; OR 1.1; CI 95% (1.0-1.2); p < 0.05, being thesedifferences more significant in genotype IL-28B-CC (p = 0.013). Patients with SVR had higher rates ofFLM.In subjects with CT/TT IL-28B genotype, lower degree of liver fibrosis and histologicinflammation, absent of insulin resistance, higher plasma concentration of Ribavirin at the first month ofdual therapy were associated with higher rates of SVR. In multivariate analysis, urinary pHhigher than 6 at the first month and an increasement of erythrocyte median corpuscular volume higherthan 6 fentolitres were found associated statistically with higher plasma concentration of Ribavirina.CONCLUSIONSWe developed a cost-efficient diagnostic tool for making-decision in chronic hepatitis C. First WeekVirological Response is a biomarker of interferón-sensitivity as an independent predictor of response todual therapy with a high negative predictive value.All patients did not have the same lipid kinetics during the first month of dual therapy, beingnecessary to achieve a favorable lipid Metabolism and/or achieve SVR to keep higher plasma medianconcentration of LDL-cholesterol during this period. Those subjects with absent of favorable lipidmetabolism could benefit from use of statins.The adjustment of the daily dose of Ribavirin before and during antiviral therapy should bemonitoring the erythrocyte median corpuscular volume, urinary pH and Lindahl´s formula.
PB Universidad de Huelva
YR 2014
FD 2014
LK http://hdl.handle.net/10272/9946
UL http://hdl.handle.net/10272/9946
LA spa
DS Repositorio Institucional de la Universidad de Huelva
RD 1 jun 2026