RT Dissertation/Thesis
T1 Freeze drying process design of pharmaceutical dispersions
A1 Assegehegn, Getachew Weldeabezgi
A2 Universidad de Huelva. Departamento de Ingeniería Química, Química Física y Ciencias de los Materiales
AB During a freeze-drying process, the formulation is first frozen and, then, the frozensolvent is removed by a sublimation process at a reduced pressure, followed by adesorption process for the removal of the unfrozen solvent. Therefore, two equallyimportant major processes are taking place during a complete freeze-drying process:(1) freezing, during which the majority of the solvent is converted into a frozen solid;and (2) drying, during which almost all the solvent (frozen and unfrozen) is removedfrom the formulation. Depending on the drying mechanism, the drying process isfurther classified into two steps, namely; sublimation process (primary drying) anddesorption process (secondary drying).Although the use of a freeze-drying process in the pharmaceutical andbiopharmaceutical industries is increasingly growing, it is an energy and timeconsuming process. Therefore, due to the high investment and running cost, thereis a considerable economic motivation to design a robust and optimum freeze-dryingprocess. With this regard, the present study addresses three key issues, which arerelevant during freeze-drying process design, optimization and scale-up: (1)understanding of the freezing step and its impact on the subsequent drying process;(2) detailed analyses and understanding of mass and heat transfer during theprimary drying; and (3) detailed analyses, understanding and optimization of thesecondary drying step.The freezing step dictates the ice crystal morphology, size, and size distribution,which, in turn, influences several freeze-drying related critical parameters. The nature of the degree of supercooling during the freezing step affects the icehabit and results in vial-to-vial and batch-to-batch ice habit heterogeneity. This, inturn, adds significant challenges during development, optimization, and scale-up ofthe freeze-drying process. Therefore, understanding and controlling the freezingstep is of paramount importance. In the present study, several technologies,developed with the aim of controlling the degree of supercooling, have beenextensively discussed.The primary drying step is the longest and most critical step. Consequently, itsignificantly influences the product quality and process economy of the entire freezedryingprocess. Heat and mass transfers are the core principles of the sublimationprocess. Thus, a better fundamental understanding of the mass and heat transferduring the primary drying allows a greater efficiency during the process design,optimization and scale-up. Sublimation studies were performed to examine and toestablish a fundamental understanding of the relationship between the primarydrying input and output parameters. Furthermore, studies on the effect of vialposition on the primary drying output parameters revealed significant differencesbetween vials located at the center and edge of the vial array. This fundamentalunderstanding of the mass and heat transfer during the primary drying step was thefoundation to the development of a novel approach, called temperature rampapproach (TRA), to design an optimum and robust freeze-drying process. Freezedryingprocess design using the TRA for two model formulations demonstrated thatan effective freeze-drying process could be designed using very few experimentalsetups. In addition, the present study discussed a novel approach for thedevelopment of a process design space (PDS) for the primary drying step a freezedryingprocess.Although most of the solvent is removed during the primary drying step, there mightstill be significant amount of solvent, related to the unfrozen solvent, remained at theend of the primary drying. Therefore, an additional drying step at an elevatedtemperature is necessary to reduce the residual moisture content of the product toan acceptable level. In the context of the freeze-drying process, this additional dryingstep is termed as secondary drying. Experimental studies using a pharmaceutical drug formulation were performed to examine and to understand the relationshipbetween the secondary drying input and output parameters. The results of thesestudies were then utilized to develop a process design space (PDS) for thesecondary drying step, from which optimum processing parameters could beselected.
AB En general, en un proceso de liofilización, la formulación que se desea deshidrataro secar debe congelarse primero y, a continuación, el disolvente congelado seelimina mediante un proceso de sublimación a presión reducida, seguido de unproceso de desorción para la eliminación del disolvente no congelado. Por lo tanto,en el proceso de liofilización se llevan a cabo dos etapas importantes: (1)congelación, durante la cual la mayor parte del disolvente se convierte en sólidocongelado; y (2) secado, durante el cual se elimina casi todo el disolvente(congelado y descongelado) de la formulación. Dependiendo del mecanismo desecado, el proceso de secado se divide en dos etapas, secado por sublimación (osecado primario) y secado por desorción (o secado secundario).Aunque la aplicación de procesos de liofilización en la industria farmacéutica y biofarmacéuticaestá siendo cada vez mayor, se trata de procesos altamenteconsumidores de energía y de tiempo. Dados los altos costes de inversión y deoperación, existe una motivación económica considerable para diseñar procesos deliofilización fiables y que funcionen en condiciones óptimas de operación. Así, en elpresente estudio se abordan tres cuestiones fundamentales que son pertinentesdurante el diseño, optimización y escalado del proceso de liofilización: (1)comprensión de la etapa de congelación y su impacto en el proceso de secadoposterior; (2) el análisis detallado y comprensión del proceso de transferencia demasa y de calor durante el secado primario; y (3) el análisis detallado, entendimientoy optimización de la etapa de secado secundario.La etapa de congelación dicta la morfología de los cristales de hielo y el tamañomedio y la distribución de tamaños de los mismos que, a su vez, influye en variosparámetros críticos relacionados con la liofilización. El carácter aleatorio del grado de sobre-enfriamiento durante la etapa de congelación afecta a las característicasdel hielo, dando como resultado cierta heterogeneidad entre viales y lotes, lo queorigina nuevos retos en el desarrollo, optimización y escalado del proceso deliofilización. Por lo tanto, comprender y controlar el paso de congelación es de sumaimportancia. En el presente estudio se discuten ampliamente diferentes tecnologíasdesarrolladas con el objetivo de controlar el grado de sobre-enfriamiento.La etapa de secado primario es la más larga y crítica, influyendo significativamenteen la calidad del producto y en la economía del proceso de liofilización. Los procesosde transferencia de calor y materia son los principios fundamentales que afectan elproceso de sublimación. Así, una mejor comprensión de la transferencia de materiay de calor durante el secado primario permite mejorar el diseño, optimización yescalado del proceso de liofilización. Se han realizado estudios de sublimación paraestudiar la relación entre las variables independientes, a controlar, y las variablesdependientes, o de salida, del secado primario. Además, los estudios sobre el efectode la posición de los viales en las variables y parámetros del proceso de secadoprimario revelaron diferencias significativas entre los viales situados en el centro yen el borde del conjunto de viales colocados en las bandejas del liofilizador. Elentendimiento de los procesos de transferencia de materia y de calor durante la fasede secado primario fue la base para el desarrollo de un nuevo enfoque, denominadoenfoque de la rampa de temperatura (TRA), con el fin de diseñar un proceso deliofilización óptimo y fiable. El empleo de la aproximación TRA ha permitido optimizarel proceso de liofilización eficazmente para dos formulaciones modelo, aplicandorelativamente pocos datos experimentales y condiciones de operación. Además, enel presente estudio se abordó la aplicación novedosa de un espacio de diseño deprocesos (PDS) para la etapa de secado primario del proceso de liofilización.Aunque la mayor parte del disolvente se elimina durante la fase de secado primario,es posible que aún quede una cantidad significativa de disolvente al final del secadoprimario, relacionada con el disolvente no congelado. Por lo tanto, es necesaria unaetapa adicional de secado, a una temperatura elevada, para reducir el contenido dehumedad residual del producto a un nivel aceptable. En el contexto de un procesode liofilización, esta etapa adicional de secado se denomina secado secundario. En este trabajo, se realizaron estudios experimentales de liofilización de unaformulación de medicamento farmacéutico para estudiar la relación entre lasvariables a controlar y los parámetros del secado secundario o característicasfinales del producto. Los resultados de estos estudios se utilizaron para desarrollarnuevamente un espacio de diseño de procesos (PDS), en este caso para la etapade secado secundario, del cual se pudieron seleccionar las variables óptimas deprocesado.
PB Universidad de Huelva
YR 2020
FD 2020
LK http://hdl.handle.net/10272/18977
UL http://hdl.handle.net/10272/18977
LA eng
DS Repositorio Institucional de la Universidad de Huelva
RD 30 may 2026